Résumé de la présentation de la recherche par Adrian Krainer (Cold Spring Harbor Laboratory, NY) à la conférence de 2005 FightSMA

Le gène SMN2 est une excellente cible thérapeutique, car elle a le potentiel pour produire des protéines SMN normale. Toutefois, en raison d'un processus appelé épissage de l'ARN, une très petite, mais très importante, pièce du gène SMN2 n'est pas faite dans les protéines. Brièvement, l'ADN codant pour le gène SMN2 produit un relevé de notes pré-ARNm. Il s'agit essentiellement d'une réplique exacte de l'ADN, mais elle a été copiée dans une forme légèrement différente moléculaire de l'ARN. L'ARN est ce qui est utilisé pour la fabrication des protéines (ADN ne peuvent être utilisées pour ce procédé), cependant, seul un faible pourcentage de l'effectif du pré-ARNm contient les informations qui sont utilisés dans la fabrication d'une protéine. A titre d'exemple, cette pré-ARNm pourrait être assimilée à un livre qui compte 20 chapitres, cependant, l'information qui est importante pour une recette particulière se trouve dans les chapitres 1, 4, 9 et 20, les chapitres restants sont tout simplement indésirable et peut être mis au rebut. C'est essentiellement ce qui se passe dans l'épissage de l'ARN. Les régions important que sont les instructions pour fabriquer une protéine particulière sont encodés en "exons" et les séquences intermédiaires sont appelés «introns." La cellule peut trouver les exons, les rassembler, et de supprimer les séquences introniques, formant un ARN est prêt à faire une protéine. Malheureusement, dans le cas de SMN2, il ya une erreur qui indique que la cellule de jeter la finale «chapitre» ou plus précisément, l'exon 7. M. Krainer a déjà très élégamment démontré que la base de cette erreur dans le montage de l'ARN SMN est due à une perturbation dans un site de liaison pour une protéine qui raconte la machinerie cellulaire pour y inclure l'exon 7 dans la finale de l'ARN.

La protéine qui est responsable de la cellule qui dit SMN exon 7 est un exon réels (et important "chapitre") est appelé SF2/ASF. Cette protéine a deux parties: 1) une vaste région qui lie une séquence spécifique d'ARN, comme celle qui figure dans SMN1 exon 7 et 2) une plus petite partie qui est un «activateur» de domaine. Le domaine activateur est la partie de la protéine qui est directement impliquée en s'assurant que SMN exon 7 est inclus dans le final ARN épissé. La protéine SF2/ASF et d'autres sont essentiels pour la production de la protéine SMN pleine longueur, cependant, il est très peu probable qu'une thérapie pour SMA (ou tout autre trouble) consisterait à traiter une cellule avec un facteur d'épissage de grande envergure tels que SF2 / ASF. À cette fin, M. Krainer et ses collègues ont mis au point roman de petites molécules synthétiques qui sont conçus pour stimuler l'expression SMN2. Ces molécules ne sont pas les médicaments en soi, elles sont plutôt conçues rationnellement des molécules qui sont théoriquement semblables à SF2/ASF. Les molécules sont composées d'un domaine de liaison à l'ARN et un domaine d'activation de puissants, mais ces domaines sont beaucoup plus petits que les domaines similaires trouvés dans SF2/ASF.

Une distinction cruciale entre la protéine normale SF2/ASF dans les molécules petit roman est que le domaine d'ARN "obligatoire" de petites molécules est une molécule anti-sens. la technologie anti-sens est fondé sur la nature biochimique des acides nucléiques. Brièvement, l'ADN et l'ARN sont composés de blocs de construction de petites appelées bases. Il n'y a que quatre bases (G, A, T, C, U remplace pour T dans des séquences d'ARN) et il ya des règles sur la façon dont les bases d'interagir avec un autre. Par exemple, dans l'ADN double brin, G forme une liaison avec C et T (ou U dans l'ARN) forme une liaison avec A. Sur la base de ces principes, le Dr Krainer et ses collègues ont développer des petites molécules d'acides nucléiques qui sont les «complément »pour diverses régions SMN exon 7 et ils ont analysé systématiquement les molécules anti-sens qui se lient à la SMN exon 7 d'identifier les celles qui aboutissent aux plus hauts niveaux de pleine longueur (bonne) SMN. Ceci a été réalisé en collaboration avec Isis Pharmaceuticals, une société spécialisée dans la technologie anti-sens. Cette approche a identifié 3 molécules anti-sens qui semblent modifier l'épissage de SMN2, résultant en des niveaux élevés de SMN sur toute la longueur du gène SMN2.
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