Een nieuw geneesmiddel dat de productie van normale eiwitten maakt van gemuteerde DNA kunnen een dag helpen mensen met een variëteit van genetische ziekten. Het medicijn is gebleken belofte als een behandeling voor cystic fibrose en spierdystrofie, en het wordt nu getest in de grote, internationale klinische studies.

De meeste medicijnen veranderen de activiteit van eiwitten nadat ze zijn vervaardigd, maar het nieuwe medicijn grijpt in de cellulaire machinerie maakt dat de eiwitten in de eerste plaats. Bijgevolg kan het effectief zijn tegen ziekten zijn volledig verschillende eiwitten bederven. "Het is een geweldige doorbraak", zegt Robert Singer, een bioloog aan het Albert Einstein Medical School in New York, die niet betrokken is bij het bedrijf dat het geneesmiddel produceert.

Ernstige genetische aandoeningen, zoals spierdystrofie, als gevolg van mutaties in genen die coderen voor eiwitten van vitaal belang. In sommige gevallen, de mutatie is een misplaatste genetische stopbord, een sequentie dat de cellulaire machines om de productie stop te zetten voordat het eiwit vertelt is voltooid. Het resultaat kan een afgeknotte, ineffectieve versie van het eiwit, of helemaal geen zijn. Het nieuwe medicijn, ontwikkeld door PTC Therapeutics, een startup in South Plainfield, NJ, kan de cellulaire machinerie in wezen overslaan deze afwijkende stopborden en normale moleculen produceren.

Hoewel ernstige erfelijke ziekten zijn zeldzame individueel, mutaties die voortijdig afgekapt eiwitproductie zijn te vinden in veel van hen-inclusief spinale musculaire atrofie, hemofilie, en retinitis pigmentosa. "Sinds de drug de onderliggende gen-expressie probleem behandelt, is het van toepassing is op een paar duizend ziekten", zegt Allan Jacobson, voorzitter van de afdeling Moleculaire Genetica en microbiologie aan de Universiteit van Massachusetts Medical School in Worcester, medeoprichter en een PTC .

PTC is richt haar inspanningen op vroege klinische Duchenne spierdystrofie (DMD), een degeneratieve ziekte die spieren treft ongeveer 20.000 kinderen per jaar in de wereld (een van elke 3.500 mannelijke kinderen), en taaislijmziekte, een chronische ziekte van de longen en het spijsverteringskanaal dat raakt zo'n 70.000 mensen wereldwijd. Ongeveer 15 procent van de gevallen het gevolg zijn van DMD voortijdige stopborden. Voor cystic fibrose, het aantal is ongeveer 10 procent wereldwijd, maar meer dan 50 procent in Israël. Geen drugs zijn goedgekeurd voor de behandeling van DMD, en de medicijnen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van cystic fibrosis zijn symptomen in plaats van de oorzaak.

Resultaten uit het begin van de klinische tests voor beide ziekten, die ingepakt vorig jaar, waren "zeer positief", zegt Brenda Wong, een neuroloog in het Cincinnati Children's Hospital Medical Center, die leiding gaf een deel van het proces.

Spierbiopten bleek dat ongeveer 50 procent van DMD patiënten die het geneesmiddel begonnen met het maken normale kopieën van het dystrofine-eiwit-eiwit dat een structureel bijdraagt aan de instandhouding spier treksterkte. Zonder dit eiwit, de spieren zijn kwetsbaar en breken na verloop van tijd.

Patiënten met cystische fibrose gebrek aan een eiwit genaamd CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator), dat betrokken is bij het transport van chloride-ionen in en uit cellen. Zonder dit eiwit, dik slijm verstopping van de longen, uiteindelijk leidend tot respiratoire insufficiëntie. Wetenschappers hebben ontdekt dat patiënten die het geneesmiddel heeft eiwitproductie in de neus epitheel, die vergelijkbaar is met de long epitheel. Patiënten vesten droegen ook bezaaid met sensoren, die een 30 procent reductie in hoesten: mensen met cystic fibrosis hoest een gemiddelde van 600 tot 1.500 keer per dag, vergeleken met aangegeven twee of drie keer voor gezonde mensen. Er werd echter niet blind onderzoek, wat betekent dat zowel wetenschappers als patiënten wisten wie was het verkrijgen van de drug.

Een grotere, placebo-gecontroleerde studie van de effectiviteit van het medicijn tegen spierdystrofie is nu aan de gang, met 175 patiënten op 38 locaties in de Verenigde Staten, Europa, Australië en Israël. Een soortgelijke studie voor cystic fibrose zal volgend jaar beginnen. De tests zullen een jaar of langer duren, waardoor wetenschappers om te bepalen of, na verloop van tijd, de drug kan eiwitproductie genoeg impuls geven aan de progressie van de ziekten tegen te gaan. (Hoewel wetenschappers een aantal veranderingen in de symptomen in de eerdere studies gemeten, waren zij niet bedoeld om te bepalen hoe effectief het middel is bij de behandeling van patiënten, maar of de doelstelling van eiwitten werden gemaakt.) Lee Sweeney, een bioloog aan de Universiteit van Pennsylvania, die werkt samen met PTC, ramingen van dierlijke eiwitten onderzoek dat de productie zal moeten ongeveer 20 tot 30 procent stijging van het normale peil. "We zullen inzicht te krijgen in de komende zes maanden in hoeveel we hun ziekte kunnen stoppen," zegt hij.

De proeven zullen ook een belangrijke test van de veiligheid. Hoewel er geen problemen met de veiligheid nog niet voorgedaan in humane studies, de lange-termijn effecten van het geneesmiddel nog niet duidelijk. "Ik maak me wel zorgen over een beetje off-target-effecten", zegt Melissa Spencer, een onderzoeker aan de DMD Research Center aan de Universiteit van Californië, Los Angeles, die niet betrokken is bij PTC. Omdat het medicijn maakt eiwit-productie machines over te slaan voortijdige stopborden, zijn er zorgen dat het misschien een normale hoeveelheid eiwit beëindiging overslaan signalen ook, extra lang produceren eiwitten. PTC zegt dat Hij heeft tot dusver geen tekenen gezien van deze.

Het medicijn is ook belofte in dierlijke modellen van andere ziekten, waaronder het syndroom van Rett, sommige tumoren met mutaties in tumor suppressor genen, en hemofilie getoond, zegt Stuart Peltz, chief executive officer van PTC. Het bedrijf is nu menselijke proeven van het geneesmiddel voor hemofilie A en B van plan, zegt hij.

Omdat de verbinding is een klein molecuul dat oraal kan worden genomen, het heeft een aantal voordelen ten opzichte van andere nieuwe biologische therapieën die ontwikkeld worden om deze ziekten te behandelen, met inbegrip van gentherapie en RNA-interferentie. Dergelijke therapieën zijn vaak moeilijk te leveren en kan leiden tot immunologische reacties. "Het is in wezen een gentherapie is dat met behulp van cellulaire machines in plaats van de invoering van DNA", zegt Spencer. "De kans van de immuunrespons is veel minder dan wanneer u heeft een virus en zet het op die manier."

Copyright Technology Review 2008.
Lees het originele artikel .