Resumo da apresentação da investigação por Adrian Krainer (Cold Spring Harbor Laboratory, NY) na conferência FightSMA 2005

O gene SMN2 é um excelente alvo terapêutico porque tem o potencial de produção de proteína SMN normal. No entanto, devido a um processo chamado de splicing do RNA, uma muito pequena, mas muito importante, um pedaço do gene SMN2 não é feita em proteína. Resumidamente, o DNA que codifica o gene SMN2 produz um pré-mRNA transcrito. Esta é essencialmente uma duplicata exata do DNA, mas já foi copiado em uma forma ligeiramente diferente molecular chamado RNA. O RNA é o que é usado para fazer proteínas (DNA não pode ser utilizado para este processo), no entanto, apenas uma pequena percentagem do efectivo de pré-mRNA contém a informação que é usado na produção de uma proteína. Como exemplo, o pré-mRNA pode ser equiparada a um livro que tem 20 capítulos, no entanto, a informação que é importante para uma determinada receita é encontrada nos capítulos 1, 4, 9 e 20, os capítulos restantes são simplesmente lixo e pode ser descartado. Este é essencialmente o que acontece no splicing do RNA. As regiões importantes que são as instruções para fazer uma determinada proteína são codificados em "exons" e entre as seqüências são chamadas de "introns". A célula pode encontrar os éxons, reuni-los e remover as seqüências intron, formando um RNA que está pronto para fazer uma proteína. Infelizmente, no caso de SMN2, há um erro que diz que celular para jogar fora o capítulo final ", ou especificamente, exon 7. Dr. Krainer anteriormente elegantemente mostrou que a base para este erro na montagem da RNA SMN é devido a uma ruptura em um sítio de ligação para uma proteína que diz a maquinaria celular para incluir exon 7 no final de RNA.

A proteína que é responsável por contar a célula que SMN exon exon 7 é um real (e importante "capítulo") é chamado SF2/ASF. Esta proteína tem duas partes: 1) uma grande região que une uma seqüência de RNA específico como o presente, uma no exon SMN1 7 e 2) uma seção menor que é um ativador "de domínio. O domínio ativador é a porção da proteína que está diretamente envolvido certificando-se que SMN exon 7 está incluído no final do RNA splicing. A proteína SF2/ASF e outros são essenciais para a produção da proteína SMN completa comprimento, no entanto, é altamente improvável que uma terapia para a SMA (ou qualquer outro distúrbio) que envolvem o tratamento de uma célula com uma faixa de tamanho fator emenda como SF2 / ASF. Para este fim, o Dr. Krainer e colegas desenvolveram novas pequenas moléculas sintéticas que são projetadas para estimular a expressão SMN2. Essas moléculas não são drogas em si, mas eles são concebidos de forma racional as moléculas que são conceptualmente semelhante à SF2/ASF. As moléculas são compostas de um RNA-domínio de ligação e um domínio de ativação potente, porém estes domínios são significativamente menores que os domínios similares encontrados em SF2/ASF.

A distinção fundamental entre a proteína SF2/ASF normal no romance de moléculas pequenas é que o "domínio RNA binding" das moléculas pequenas é uma molécula anti-senso. Tecnologia anti-senso é baseada na natureza bioquímica de ácidos nucléicos. Resumidamente, o DNA eo RNA são compostas de pequenos blocos chamados de bases. Existem apenas quatro bases (G, A, T, C; substitutos para T U nas seqüências de RNA) e há regras de como as bases de interação com o outro. Por exemplo, na dupla fita de DNA, G forma uma ligação com o C e T (ou U no RNA) cria um vínculo com A. Com base nestes princípios, o Dr. Krainer e colegas desenvolver curto moléculas de ácido nucléico que são o "complemento "para diversas regiões SMN exon 7 e têm sistematicamente analisados anti-senso moléculas que se ligam ao SMN exon 7 para identificar aqueles que resultam em níveis mais altos de todo o comprimento (bom) SMN. Esta tem sido realizada em colaboração com a indústria farmacêutica ISIS, uma empresa especializada em tecnologia anti-senso. Esta abordagem foi identificado 3 anti-senso moléculas que parecem alterar o padrão de splicing SMN2, resultando em altos níveis de SMN todo o comprimento do gene SMN2.
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